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    11天完成合成研究,8個(gè)月完成研制與產(chǎn)業(yè)化

    【身邊的大國工匠】朱陽團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造“達(dá)菲速度”

    記者  錢培堅(jiān)

    2016年08月15日10:41  來源:工人日報(bào)

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    與朱陽接觸過程中,一個(gè)“熬”字在記者腦海頻現(xiàn)。

    一種新藥,從立項(xiàng)研發(fā)到獲得生產(chǎn)批號,通常需要5到6年的時(shí)間。在這個(gè)熬人的行業(yè)里鏖戰(zhàn)了30多個(gè)春秋的朱陽,從一名生產(chǎn)工人熬煉成了一名高級工程師,現(xiàn)今領(lǐng)銜著上藥集團(tuán)中央研究院藥物合成課題組。

    也正因如此,記者與許許多多熟悉朱陽的人一樣,驚嘆于他所創(chuàng)造的“達(dá)菲速度”:在研發(fā)抗擊“禽流”“甲流”等病毒性感冒的特效藥物——磷酸奧司他韋(即“達(dá)菲”)的決戰(zhàn)中,朱陽帶領(lǐng)著他的專業(yè)團(tuán)隊(duì),僅用11天就完成了工藝各步驟反應(yīng)的合成研究,僅用8個(gè)月就完成了“達(dá)菲”的研制與產(chǎn)業(yè)化。

    這一切,朱陽是怎么做到的?

    11天的決勝研發(fā)

    2005年春,一種“禽流感”變異病毒,威脅著人類健康。聯(lián)合國衛(wèi)生組織確認(rèn)瑞士羅氏公司的原研藥物“達(dá)菲”為治療病毒性感冒的特效藥,上藥集團(tuán)被授權(quán)在中國生產(chǎn)銷售“達(dá)菲”。身為高級科研人員的朱陽成了開發(fā)“達(dá)菲”原料藥的領(lǐng)軍人物。

    此時(shí),“達(dá)菲”的合成路線有兩條:一條為疊氮法,羅氏已實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化,由于工藝上要用到高毒性、易爆炸化工原料,生產(chǎn)具有相當(dāng)?shù)奈kU(xiǎn)性;另一條則為非疊氮法,毒性低,不易爆炸,但羅氏僅有文獻(xiàn)報(bào)道,從未實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。綜合多方條件,朱陽和他的團(tuán)隊(duì)決定走非疊氮法路線——一條前人從未實(shí)現(xiàn)過產(chǎn)業(yè)化的工藝路線。

    非疊氮法總共有13步化學(xué)反應(yīng),而且必須一步到底,只有完成前一步合成才能進(jìn)行下一步。按常規(guī)做法,在實(shí)驗(yàn)室全部走通,沒幾個(gè)月的時(shí)間是完不成的。

    疫情似火,一切都必須打破常規(guī)。朱陽帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)采用24小時(shí)不間斷的實(shí)驗(yàn)方式,并配置了跟隨實(shí)驗(yàn)組,以保證實(shí)驗(yàn)不因意外而間斷。

    實(shí)驗(yàn)到第10步,意外發(fā)生了,朱陽謹(jǐn)慎設(shè)置的保險(xiǎn)機(jī)制卻發(fā)揮了效用。那天,連續(xù)工作了一周的他非常疲憊,在等待合成反應(yīng)的間隙,在躺椅上不知不覺睡了過去。不巧,負(fù)責(zé)觀察的助手有事離開。當(dāng)朱陽驚醒后發(fā)現(xiàn),合成物已呈碳化狀。他顧不上懊喪,立即進(jìn)行分析化驗(yàn),驚喜發(fā)現(xiàn)合成反應(yīng)是有效的。

    就是如此苦干加巧干,朱陽僅用11天就走通了全部路線。緊接著,他又投身到中試放大和產(chǎn)業(yè)化的研究中去,在中試車間和位于市郊的生產(chǎn)車間來回奔波,頻繁試驗(yàn),優(yōu)化工藝。終于,在最短的時(shí)間內(nèi)國產(chǎn)“達(dá)菲”——“奧爾菲”誕生了,其不僅速度快,而且質(zhì)量達(dá)到羅氏標(biāo)準(zhǔn),在集團(tuán)內(nèi)被譽(yù)為“達(dá)菲速度”。

    把質(zhì)量放在首位

    朱陽從小喜愛數(shù)理化,高考失利后,他成了藥廠的一名生產(chǎn)工人。所學(xué)的知識終究是有用的,僅3年時(shí)間他便脫穎而出,被企業(yè)選派到研究所,從事新藥研發(fā)工作。為了適應(yīng)新崗位,朱陽就自學(xué)了大學(xué)課程。當(dāng)人們以為,他會(huì)繼續(xù)向更高學(xué)歷發(fā)起沖擊時(shí),他卻終止了學(xué)歷課程,把全副精力浸潤在新藥的研發(fā)工作之中;在他功成名就,已獲得高級工程師職稱后,他卻又出人意料考取了執(zhí)業(yè)藥師證書。

    “藥品是特殊商品,質(zhì)量又是藥品的魂魄,好藥治病,劣藥致命。正因?yàn)槲沂菆?zhí)業(yè)藥師,在新藥研發(fā)和生產(chǎn)中,更懂得必須嚴(yán)格遵循GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)辦事的道理,可以說,執(zhí)業(yè)藥師的職責(zé)促使我在新藥研發(fā)中時(shí)時(shí)、處處把質(zhì)量放在第一位。”采訪伊始,朱陽就開門見山地與記者說了這樣一段話。

    從外觀看均為白色粉末的原料藥,肉眼下看不出任何異常,只有經(jīng)過各項(xiàng)儀器分析,才能測出其中的真實(shí)情況。朱陽舉例說,研發(fā)藥的人都知道,產(chǎn)品雜質(zhì)含量必須小于1%并不是最難,最難的是單個(gè)未知雜質(zhì)必須同時(shí)小于0.1%。科學(xué)來不得半點(diǎn)馬虎,為了搞清楚每一個(gè)微量雜質(zhì)的情況,只能“大膽懷疑,小心求證”。

    “當(dāng)某個(gè)雜質(zhì)超過了0.1%時(shí),一方面我們首先要研究確定其結(jié)構(gòu),以及該雜質(zhì)的藥理、毒性,然后想辦法合成這個(gè)雜質(zhì),利用液質(zhì)分離、核磁共振等方法詳細(xì)測定,再與成品比對,看看與先前成品中產(chǎn)生的微量雜質(zhì)是否吻合。另一方面還必須在工藝上,想方設(shè)法地降低或去除這個(gè)雜質(zhì)。”朱陽說,個(gè)中甘苦,決不是一句兩句說得清的。有時(shí)候,花在提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量以及工藝研究方面的時(shí)間,是前期僅合成該藥物時(shí)間的幾倍、甚至十幾倍。

    “做藥,難就難在做質(zhì)量。”作為一個(gè)執(zhí)業(yè)藥師,朱陽更加清楚,不合格的藥品,不啻于毒藥。

    “工匠”的必備品格

    每領(lǐng)受一項(xiàng)新任務(wù),朱陽都要在腦袋里過好幾遍:這項(xiàng)任務(wù)有幾成把握,可能會(huì)遇到哪些困難,出現(xiàn)新情況怎樣面對?而不是考慮“我”在其中能得到什么,會(huì)失去什么。朱陽認(rèn)為這是一個(gè)“工匠”的必備品格。

    在工程技術(shù)人員之間,流傳著一句話:“大馬拉小車,最多是浪費(fèi);小馬拉大車,搞不好可就是犯罪。”因此有些技術(shù)人員無論是搞設(shè)計(jì)還是搞研究,都習(xí)慣把“安全系數(shù)”選大一點(diǎn)。朱陽對這種說法并不認(rèn)同。

    2009年春,甲型H1N1型流感又開始在全球蔓延。集團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)根據(jù)上海市政府要求,要求在盡可能短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)“達(dá)菲”生產(chǎn)。朱陽再次臨危受命。

    而此時(shí),“達(dá)菲”復(fù)產(chǎn)面臨的困難一點(diǎn)也不比4年前少:設(shè)備大部拆除,人員流失嚴(yán)重,技術(shù)資料不完整……再加上所需的標(biāo)準(zhǔn)原料市場上一時(shí)買不到、產(chǎn)能要求大幅度提高、生產(chǎn)過程中不時(shí)出現(xiàn)新的問題等等,一個(gè)個(gè)新的考驗(yàn)接踵而來。

    朱陽就把實(shí)驗(yàn)室設(shè)置到生產(chǎn)車間,解決一個(gè)個(gè)問題。

    當(dāng)他和大家用一個(gè)月時(shí)間生產(chǎn)出100公斤的“達(dá)菲”時(shí),上級部門又根據(jù)形勢發(fā)展,要求在兩個(gè)月內(nèi)拿出1000公斤的“達(dá)菲”, 工作量一下子增大了5倍。設(shè)備還是原來的設(shè)備,人還是原來的人,這就是明顯的“小馬拉大車”。

    一次,由于設(shè)備連續(xù)超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn),無水脫叔丁基反應(yīng)液突然混進(jìn)大量鹽水,幾十萬元的原料面臨報(bào)廢的危險(xiǎn)。

    對于這一平時(shí)在實(shí)驗(yàn)室都碰不到的意外,朱陽沒有指責(zé)任何人,更沒有責(zé)備操作工,而是在第一時(shí)間對現(xiàn)場物料進(jìn)行取樣分析,以最快速度找到解決辦法,采取補(bǔ)救措施,成功避免了一批反應(yīng)物料的損失。

    就是這樣,朱陽和車間工人奮戰(zhàn)在一線,再一次用高質(zhì)量的工作生產(chǎn)了高質(zhì)量的產(chǎn)品。

    (責(zé)編:王金雪、秦華)
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